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2018年阿尔茨海默病诊疗进展
作者：山东省立医院神经内科 杜怡峰 阿尔茨海默病（AD）是一种以认知功能障碍为临床核心症状的神经系统退行性疾病，已成为严重影响老年人生活质量和身心健康的重要疾病。在2018年，对于AD的病因及病理机制、诊断、治疗和预防等多方面均有突破性进展。  AD病因及病理机制新进展 美国桑德福医学研究所团队利用一种新型测序技术，发现了大脑神经元里的“体细胞重组”现象，并指出这种现象会给AD致病基因-淀粉样蛋白前体（ APP）基因带来数千个变异，其变异数比普通正常人高出6 倍， 同时还发现这些变异是通过“逆转录”重新插回到原来的基因组。Itzhaki 团队将目光聚焦在疱疹病毒感染方面，疱疹病毒终生存在于神经细胞与免疫细胞内。研究发现单纯疱疹病毒（HSV）DNA定位于AD患者脑组织的斑块内， 导致斑块与神经纤维缠结的主要蛋白质也在HSV感染的细胞培养物中积累，而抗病毒可以预防这种情况的发生。  杜怡峰 2018 年， 美国国立衰老研究院和阿尔茨海默病协会（NIA - AA）发布了新的用于观察性及干预性研究的AD诊断框架，该框架基于AD潜在的神经病理改变过程，并不是基于临床症状，体现的是AD生物学定义。它将生物标志物（影像学标志物和脑脊液）分为A组、T组与N组，A组为Aβ累积或相关的病理状态；T组为Tau累积（神经纤维缠结）或相关的病理状态；N组为神经受累。只有A证据，没有T证据，则被称为“AD的病理改变”，同时有A 和T证据，则定义为AD，这两个概念不是相互独立的，而是AD连续发展的早、晚期阶段， 且这个定义是独立于临床证据而言。 此外，多项队列研究也为探索AD诊断的新型生物标志物提供了新证据。一项纳入3289 名受试者（平均年龄68.9岁）的研究发现，视网膜神经纤维层（RNFL）较薄的人群罹患AD 和痴呆的风险较RNFL正常组增加44％。另外一项大样本研究同时发现，RNFL较薄的受试者在认知基线调查中表现较差， 包括记忆测试、配对匹配、数字和语言推理以及反应时间等均有不同程度的改变。此外， 嗅觉功能减退也可作为认知功能障碍患者早期客观诊断的参考指标。AD患者中嗅觉检查评分下降与皮层厚度降低相关， 尤其是在海马旁皮质中表现更明显。但嗅觉和认知障碍的关系仍需要更大数据的前瞻性队列研究来验证，同时验证其在AD早期诊断中的作用。 AD治疗研究新进展 2018 年， 国内外针对A D 的病理生理机制的药物研发取得了不少进展，但这方面仍面临着巨大的挑战。Aducanumab 是一种高亲和力单克隆IgG1 抗体， 可以选择性地结合A β 寡聚体和原纤维。2018 年PRIME 延伸期试验结果证实，Aducanumab可以显著清除Aβ，呈剂量依赖性；但令人失望的是， 其不良事件ARIA - E 的发生与高剂量、APOE4 阳性存在相关性。BAN2401 是一种抗β淀粉样原纤维抗体，Ⅱ 期临床试验提示，当治疗延长至18个月，最高剂量组患者与安慰剂组相比，认知衰退速度明显放缓，脑内β淀粉样蛋白也“由阳转阴”。高剂量组中81％的患者β淀粉样蛋白水平显著下降，认知下降的速度减缓3 0 ％ 。Crenezumab 直接作用于A β 中部区域， Ⅱ 期临床数据显示，该药物与脑脊液中Aβ低聚体水平的持续下降有相关性。此外， Merck 公司研发的BACE-1抑制剂Verubecestat （MK-8931）临床前研究被证实可以减少A β 生成且安全性良好。但在AD前期及中至重度AD患者中的研究显示该药物在改善认识功能方面表现较差。由于两项大型Ⅲ期临床试验结果不理想，截至2018年2月，该公司宣布停止其相关研发。中国自主研发的靶向脑内Aβ的甘露寡糖二酸（GV-971 ） Ⅲ 期临床研究试验证实其能明显改善AD患者的认知功能，疗效显著，其不良事件发生率与安慰剂非常相似，安全性较高。 近年来，AD的非药物治疗备受瞩目。既往研究证实有氧运动能明显改善老年患者的痴呆症状。2018年9月，Tanzi博士的研究团队发现，运动与刺激神经元再生相结合，能减少AD小鼠脑内的神经病理学表现（如Aβ 的沉积），并有效改善其认知功能，为有氧运动能够治疗痴呆提供了新思路。同时，一项6 个月的前瞻性临床研究试验显示，通过持续改善疗养院时间和空间方位的环境布局：包括逐渐降低夜间照明、播放舒缓的音乐，白天加强光亮照射、将墙壁涂上浅米色、设置超大时钟等方法，可明显降低AD患者的精神和行为症状的发生率。综上所述，找到安全、有效途径来阻止和延缓痴呆的进展是目前面临的最迫切需求。 AD预防研究新进展 随着近年来针对AD的药物临床试验屡屡失败，痴呆前阶段危险因素防治已经受到越来越多的关注。研究显示，参与家庭以外的社会活动是预防老年痴呆症的最有效预防措施之一。每天只需10 min的社交互动就可以提高认知评估的表现，并且随着年龄的增长可以提供重要的认知优势。如果社交变得更偏执，注意力更少或移情，在情绪识别方面更差则提示可能出现了痴呆早期症状。另外，睡眠呼吸暂停综合征与AD的生物标志物积累之间存在显著联系，睡眠不佳与痴呆高危人群脑内的AD相关病理改变相关。因此，睡眠健康可能是早期干预减轻AD发病的易处理目标。著名的SPRINT研究的子研究SPRINTMIND项目显示，对于伴有心血管危险因素者，平均3.2年内，收缩压控制在120 mmHg或更低，可降低19％ 的轻度认知障碍风险，15％的全因痴呆风险，而且对于年龄大于75岁的人而言，这样控制血压预防MCI的效果和年轻人一样。另外，这些变化在大脑影像学检查也是可见的，研究显示，经过4 年的随访，严格降压的患者白质高信号减少了18％。 为更好地协调全球针对AD 危险因素的多模干预研究，美国阿尔茨海默病协会和瑞典卡罗林斯卡医学院MiiaKivipelto教授共同发起成立了全球老年痴呆症多模干预联盟（World Wide FINGERS），目前成员单位包括美国的US-POINTER 、中国的MIND - CHINA、芬兰的FINGER、英国的UK-FINGER 和新加坡的SINGER 。US - POINTER是一项拟通过生活方式干预降低痴呆风险从而实现保护老年认知的大型随机化对照临床试验，多模干预内容将包括体育锻炼、营养咨询、认知和社会刺激训练，以及提升不良生活方式和疾病的自我管理等，美国阿尔茨海默病协会斥资数千万美元资助该项研究。MIND-CHINA 项目是由山东省立医院杜怡峰教授和瑞典卡罗林斯卡医学院ChengxuanQiu教授共同领衔开展的中国痴呆症多模干预研究，将采用适合于中国经济和社会文化特点的干预方案，干预内容包括血管危险因素管理、生活方式和膳食营养指导、社交-体力和智力活动、计算机辅助的认知训练。 总之，在过去的一年中，AD的病因、诊断和防治受到了越来越多的关注，也取得了一些突破性的进展，相信随着各项研究的深入，AD诊疗发展将会越来越好。 （摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第1期） 发布日期：2019-01-16 15:14:29 来源：中华医学信息导报 作者：山东省立医院神经内科 杜怡峰 2018年阿尔茨海默病诊疗进展http://www.cma.org.cn/art/2019/1/16/art_1822_25214.html |
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